公元281年初，汉献帝微服出巡，竟不知所踪，天下大乱，诸侯并起。
是年春，太祖吕布起兵上党，众有万余。蔡琰、貂蝉、大小乔、马云禄、黄月英并张辽、陈宫、高顺等为麾下武将。时太祖将少，频使蔡琰等巾帼出使河北诸侯，屡登屡中，无往不利，河北震动。281年秋，蔡琰登用南皮知事苏由，政治+1。苏由率本部1万与太祖夹攻韩馥于壶关，馥不能守。是役尽奸韩馥精锐万余，太祖喜曰：蔡琰，吾之子房也。遂赐琰《老子》。281年9月，太祖破邺城，韩馥灭。10月，张燕兵出常山，欲取邺城。太祖遣蔡琰并大小乔连夜急袭晋阳。琰于城下扎营，使张虎造井阑。翌日攻城，箭如雨下，城中混乱。即破，张燕援军尚距城200余里。张燕灭。
（英雄记曰：太祖居上党，大雨，上党屋漏不堪，太祖辗转反侧。蔡琰问，太祖对曰：“吾欲得邺城以为家，奈何上党将少兵稀。平原张角聚众三万，欲图邺城久矣。更兼南皮袁公路势大，帐下人才济济，北平公孙赞能攻善战，亦非善类。吾空有一身勇力竟无用武之地，令吾夜不安寝。”琰曰：“此事易也。”翌日蔡琰出使平原。琰谓张角曰：“闻将军欲伐韩馥，妾以为取韩馥不如伐袁公路。”张角奇曰：“袁强韩弱，人皆言当先取邺城，不知文姬有何高见？”琰曰：“韩馥帐内不过张合沮授二将，袁绍麾下人才济济，如能取之，岂不强过邺城一空城远甚？且闻袁公路好大喜功，志大才疏，正欲北征公孙赞，当其北伐，公举兵袭其后，则南皮可破。”张角曰：“若能如君所料，自然甚善。”琰又访袁绍。谓袁绍曰：“吾闻北平公孙赞人称白马将军，其真英雄耶？”袁绍曰：“吾视之不过插标卖首耳”琰徐对曰：“未可知也，素闻白马将军能攻善战，恐非善类。”袁绍怒曰：“孤欲图之久矣，且看孤为君破之！”绍臣田丰谏曰：“三军尚未准备妥当，若轻举妄动，恐为他人所乘。”袁绍不理，田丰再谏，绍遂以妄言罪囚田丰。其后袁绍伐公孙赞不下，张角乘机袭南皮。琰谓南皮城内袁绍诸将曰：“南皮兵少，不日将破，君等俱为阶下囚矣，不如投吕布。”众将曰：“甚善”。张角破南皮，只得七八将，其余皆随蔡琰投吕布矣。自此袁绍灭，张角将少难以兼顾两座城池，公孙赞久战疲敝不半年被襄平刘虞所灭。而吕布自得袁绍三十余将，并苏由一万人马不日即破邺城。）
283年9曰上旬，军师黄月英曰：“吾闻江陵有至宝，可使人取之。”太祖遣蔡琰探索江陵。行至柴桑，闻刘表已取江陵，众人皆曰：“江陵不得入矣，可速归。”琰笑曰：“未可知也。”径入江陵。9月下旬，江陵太守霍俊叛刘表举城降吕布。太祖叹曰：“虽善，奈何一孤城也。”迁霍俊邺城知事，领奋武校尉。
285年春，太祖曰：“江陵人才辈出，刘备久战刘焉无暇分身，可遣一能臣治之。”蔡琰遂迁江陵太守。
（英雄记曰：蔡琰领江陵守，四方英雄自来求官。不旬月已聚陈到等十余将。）
285年2月中旬，蔡琰上书曰：刘备据永安、江洲二城，与刘章之子刘焉久战，士多疲惫，臣请图之。太祖善之，封蔡琰军师将军，遣安国将军貂蝉、破虏将军马云禄为副，据江陵以伐刘备。另使讨逆将军张辽守晋阳，威东将军颜良守邺城。太祖筑土垒于晋阳东郊杏园，自引大小乔，并军师黄月英，带士兵一人，每日于土垒观望襄平守备以伺机取襄平。
285年4月下旬，刘备不防，蔡琰举兵六万取永安。俘张遵等三将，宁死不降，遂囚之。刘备怒，屡攻，俱为蔡琰貂蝉所破，又俘赵云、关羽、张飞等将，俱不降。破虏将军马云禄欲杀之立威，琰止之，曰：“彼宁死不屈，国士之风，是良将也。待破刘备后彼自当归降。”后又俘刘焉大将张任，亦死战不降。蔡琰叹曰：“蜀将忠义，无人可及”及破刘备于江洲，诸将果降，蔡琰军威大振。江洲城破之日，诸葛亮携刘禅逃，8月中旬投刘焉麾下。
285年9月下旬，蔡琰长蛇阵两队***六万人自江洲急袭培水关。蜀中名将李严率众三千死战。10月中旬拔培水关，李严逃至成都。10月下旬攻成都，守军五万二千。11月下旬破成都，大将李严被俘。12月中旬取棉竹成塞，尽屠城内守军一万二千人。俘刘焉将王平等三人。时刘焉拥兵一万八千据守锌橦。劝降，未果。286年1月上旬蔡琰与貂蝉各引三万东出棉竹城赛，1月下旬张合统军三万出巴西阵，三队人马***九万围攻锌橦。2月中旬锌橦城破，刘焉灭。尽俘诸葛亮、张任等将。2月下旬蔡琰遣马云禄引军三万急袭汉中。3月下旬马云禄破汉中，守军九千人尽没。太祖知蔡琰连破刘备、刘焉，又取汉中，连下五城，登用蜀中大将百余，遂自封大司马，犒赏三军。升蔡琰安东将军，升貂蝉安西将军，升马云禄安南将军。遣书赞曰：山高路远坑深，大军纵横驰奔。谁敢横刀立马，唯我蔡大将军。
286年秋，蔡琰使关平、关索，并贾诩起江洲兵四万伐建宁朵思大王。9月上旬，关平兵临城下，朵思大王献城投降。10月中旬，安北将军张辽率蜀将关羽、诸葛亮引军九万南下长沙，长沙、桂阳、武陵、零陵四郡太守望风而降。至此尽得荆、益二州***十三城。
287年初春，蔡琰突染疾，不能医，殁于永安宫。
（英雄记曰：及蔡琰破西川，吕布遣书赞曰：“谁敢横刀立马，唯我蔡大将军。”琰读罢回书曰：“臣等为君讨逆，自当鞠躬尽瘁，死而后已。今天下未定，群雄割据。将军可乘曹操与孙坚鏖战之时扫平河北，然后将军南下，我率众呼应，一举可破曹操孙坚，则天下定矣。若待彼二虎分出胜负，中原已定，恐势大难图。”意略责吕布率张辽、颜良、陈宫等虎将自居晋阳已五年，竟无所进取。布然之，遂起晋阳兵四万五千，自号“神勇无敌飞将军”，扬言一举吞并刘虞。及蔡琰部破长沙四郡，仍不闻吕布音讯，遂遣书问。吕布见琰书，问主簿华歆。华歆略曰：前方杏林处有土垒，大军为之所阻，一直奋力拆墙，已半年矣。布大窘，只得如实回蔡琰。月余，不期蔡琰竟殁。）