阿桂出生于康熙五十六年八月初三日（1717年9月7日），早年师从沈彤，乾隆三年（1738年）中举人。初以父荫授大理寺丞，乾隆八年（1743年）以郎中身份充任军机章京，此后因为库项被窃，以失察之罪被降调为吏部员外郎。
乾隆十三年（1748年），清朝用兵大小金川，阿桂随兵部尚书班第赴四川办事。岳锺琪告发阿桂“勾结张广泗，蒙蔽讷亲”。而后皇帝念其父只有阿桂一子，而阿桂办事勤勉；又因为阿桂罪状与贻误军机不同，而特别宣布赦免。此后命为江西按察使，不久又担任内阁侍读学士。乾隆二十年，擢内阁学士，当时适逢清廷出兵准噶尔，阿桂赴乌里雅苏台管理台站。其间，阿桂之父阿克敦病故，阿桂被准回京办理丧事。为时不久即奉命返回西北，任参赞大臣，命令驻防科布多，授蒙古镶红旗副都统。乾隆二十二年秋，授工部侍郎先是率军策应清军唐喀禄部，追击图谋遁入俄国的辉特部首领舍楞，后又与副将军富德一起追捕其余人员，获赐花翎。
乾隆二十四年，从兆惠平定大小和卓之乱；二十四年（1759年）冬天，从阿克苏移驻伊犁，筹办屯田二十六年奏报曰：“今阿奇木公茂萨呈称，今岁种地回人八百户，各耕种小麦一石，谷黍五斗。”乾隆二十七年回京，升任军机大臣、正红旗满洲都统加太子太保，并赐予骑都尉世职，赐紫禁城骑马。
乾隆二十九年，调署四川总督，三十年，任塔尔巴哈台参赞大臣，筑绥靖城。乾隆三十二年，授伊犁将军。乾隆三十三年，授兵部尚书、云贵总督，参加征缅；并多次视察黄河决口、江浙海塘工程。乾隆三十七年，第三次出征金川事件。
乾隆四十一年(1776年)，大小金川平，乾隆帝诏封为一等诚谋英勇公，进协办大学士、吏部尚书、军机处行走；赐紫缰、四开褉袍。乾隆四十二年，授武英殿大学士。乾隆四十六年，甘肃苏四十三起义，与和珅督军镇压。历任伊犂将军、兵部尚书、吏部尚书，官至武英殿大学士兼首席军机大臣，“还领枢密，决疑定计，瞻言百里，非同时诸大臣所能及”。
编有《军需则例》15卷。嘉庆二年八月二十一日（1797年10月10日）于北京病逝。谥文成。