古希腊医师希波克拉底把“精神忧郁症”归为一种有特定心理和生理症状的独立疾病。他认为“恐惧和绝望持续很长时间”是这种疾病的征兆。他的这一概念与现今所说的抑郁症相似但范围要大得多，其可取之处在于，它突出了一种由悲伤、忧郁、失望、恐惧、暴躁、错觉和强迫观念形成的症状集合。
词汇“depression”（抑郁症）来源于拉丁语动词“deprimere”意为“按下去”。从14世纪开始，“to depress”被用来指抑制情绪。1665年，作家理查德·贝克（Richard Baker）在他的著作《编年史》中首次用英语depression这个词来表示“情绪极端抑郁”的人，1753年，英国作家塞缪尔·约翰逊（Samuel Johnson）也以相似的方式使用这个词。不久，这一词汇开始在生理学和经济学领域使用。1856年，法国精神病学家路易斯·德拉萨维（Louis Delasiauve）首次将其用来描述一种精神症状。到了19世纪60年代，它开始在医学词典中出现，用来描述生理性的和隐喻性的情绪功能降低。从亚里士多德开始，精神忧郁症被认为与具有杰出才华和丰富学识的男性相关联，它被认为是深思和创新所造成的危害。随着观念的更新，这种观点被逐渐抛弃，从19世纪开始，它变得更与女性相关。
西格蒙德·弗洛伊德（Sigmund Freud）在他1917年的论文《哀悼与忧郁》中把精神忧郁状态比作哀悼。他假设，客体丧失，例如因死亡所造成的重要关系丧失或失恋，可能造成主体（自我）丧失，因为抑郁个体通过潜意识的自恋贯注（对自我的力比多贯注）与情感对象会产生紧密的联系。这种丧失造成比哀悼更严重的精神忧郁症状，患者不但对外部世界产生负面看法，而且自我也会遭受损伤。患者的自我认知能力下降，体现在：自责、自我贬损、自觉无价值。弗洛伊德还特别强调早年经历是诱发因素。阿道夫·迈耶（Adolf Meyer）提出了一个融合了社会和生物学因素的模型，他强调个人在其特定环境下的反应，并认为应当使用“抑郁症”这个词而不是“精神忧郁症”。 精神疾病诊断与统计手册第一版（DSM-I, 1952）包括了“抑郁性反应”的诊断标准，DSM-II（1968）则称其为“抑郁性神经症”。早期的DSM将抑郁症定义为对于内心冲突或者确切事件的过激反应，抑郁症和躁郁精神病一起归在重性情感障碍的分类中。
到了20世纪中叶，研究人员提出化学不平衡理论：抑郁症是由于大脑中神经递质紊乱所造成的。利血平和异烟胼这两种药物会改变单胺类神经递质的水平，20世纪50年代，研究人员通过观察这两种药对抑郁症状的影响提出了“单胺假说”。
“重性抑郁障碍”这个词是由一些美国临床医生在20世纪70年代中期提出的，最初它是作为“研究用诊断标准”的一部分，到1980年它被正式纳入DSM-III。为了保持一致性ICD-10使用了几乎相同的诊断标准，它使用DSM的最低门槛作为轻度抑郁发作的诊断标准，使用比DSM更高的标准来诊断中度和重度抑郁发作。之前 “精神忧郁症”的概念依然作为重性抑郁障碍的一种亚型而继续存在。
抑郁症的新定义得到了广泛的接受，但是也存在一些不同的观点和发现。有关是否要回到精神忧郁症的诊断标准的争论一直存在，这些争论一般都基于经验。新标准扩大了抑郁症的覆盖范围，这一点也受到批评，并被认为与20世纪50年代后期抗抑郁药的研发与宣传和抑郁症生物模型的发展有关。