清朝康熙年间，由于准噶尔部多次与清发生冲突，康熙皇帝持续对准噶尔部用兵。为弥补军费的不足，康熙帝多次下诏允许富户捐纳，也就是出钱买官。当时各地捐官之风盛行，仅山西一地一年内捐纳县丞的就有万余人。李卫就是在这种背景下，于康熙五十六年（1717年）捐资员外郎进入仕途的。
在很多影视剧中，李卫的出身被演绎成一个目不识丁的叫花子。其实在正史上，李卫出生于江苏丰县的一家富户，用现在的话说就是一个标准的富二代。李卫家庭富足，但并不是块读书的料，但是也不至于目不识丁，只是学业不精。走正统的科举之路是行不通了，好在老爹有钱，就出资给他买了个员外郎，不久就任兵部。康熙五十八年，李卫由兵部改任户部。正是在户部任职，李卫引起当时还是雍亲王的胤禛的瞩目。李卫任户部郎中时，当时管理户部的诚亲王在钱粮收缴时，都要加收银两，为己谋私。李卫虽然学识不高，但廉洁秉公。他在多次劝阻诚亲王无果后，直接在户部张贴大字报，暗讽诚亲王把国库当成了自己的小金库。正是李卫这一不畏皇亲、忠于任事的勇敢之举，赢得了雍亲王胤禛的青睐。
雍正即位后，李卫开始得到历练和提拔。李卫最初得到的职位是直隶驿传道，这是一个负责驿站公务的职位。但由于此时云南私盐贩卖现象严重，严重影响了官府收入，所以李卫还没有到任直隶驿传道，就被雍正委以重任，改任云南盐驿道。当时云南是朝廷的重要产盐区，也是重要的税收来源地。由于私盐买卖的高利，一些官员也参与了贩私行为。李卫到任后，勇敢任事，不畏同僚，很快云南盐业乱象得到了制止，盐业买卖井然有序，原来盐课亏空的局面扭转为盈，为朝廷增加了收入。于是，在雍正二年，李卫使升任云南布政使。李卫诚感雍正的知遇之恩，对雍正帝忠心耿耿。当时担任云贵总督的高其倬是李卫的上司，雍正帝就曾向高其倬夸赞李卫的忠心，多次夸赞李卫“一片公忠”。
此后，李卫历任浙江巡抚、浙江总督。雍正七年，李卫被授兵部尚书衔、太子少傅衔。雍正十年时，李卫上调回京署理刑部尚书，后又任直隶总督。李卫在不到十年之间，一路高升，从一个员外郎（从五品）火箭式升任封疆大吏（一品），除了雍正帝不拘一格的用人原则外，李卫治理地方的才干和他通达的处事原则也是他平步青云的重要原因。李卫学识不高，自身小毛病也不少，但他不贪不贿，不畏权贵，敢于任事，这也是雍正帝看重他的原因。李卫在任直隶总督时，就曾弹劾户部尚书兼步军统领鄂尔奇营私扰民，贪赃枉法。
鄂尔奇是内阁首辅、保和殿大学士鄂尔泰的弟弟。李卫铁面无私，根本不忌鄂尔奇的强硬靠山，直到把鄂尔奇扳倒，鄂尔奇被雍正帝革职才作罢。李卫对贪腐的官员坚持原则，敢于碰硬，在处理一些小问题的官员时却非常变通。李卫在任浙江总督时，雍正皇帝在全国范围内彻查钱粮亏欠事宜。时任户部尚书彭维新被任命内钦差大臣赴浙江清查。在彭维新抵浙之前，李卫便让浙江各级官员如实上报亏空情况，李卫自己先做到了心中有数。彭维新抵浙后，李卫协助彭维新清查亏空情况。李卫故意把有问题的官员由自己查办，而把那些没有问题的官员交由彭维新。
同时，李卫又督促自己手中这些官员们赶紧弥补亏空。这样一来，彭维新那边没查出问题，李卫这边又暗中解决了问题。由于李卫的善于变通，这次钱粮亏空彻查最后得到了皆大欢喜的结局。雍正帝闻听彭维新的奏报，对李卫主政下的浙江甚为满意，因此加封李卫为太子太保，并把浙江的各级官员都升了一级。浙地的官员们在李卫的周旋下，不但没有被上面责罚，反而官升一级，因此对李卫更加拥戴。而反观与李卫同时期的另一能吏田文镜，在这一点上与李卫就相差甚远了。田文镜在担任河南巡抚时，铁腕治理钱粮亏空事宜，稍有问题的官员即被田文镜严厉惩处，弄得河南各级官员怨声载道，并引发了李绂与田文镜互参案，导致河南的一些官员被雍正帝处死。
田文镜刻薄寡恩，心胸狭窄，他与李卫的关系一直也是很僵的。田文镜在雍正帝面前争宠，经常搬弄李卫的是非。但雍正帝却看好李卫的才干，并不理会李卫的一些毛病。后来李卫的母亲去世，田文镜想缓和与李卫的关系，派人送厚礼悼唁，却被李卫赶出了家门。雍正帝在雍正十三年（1735年）八月驾崩时，李卫还在直隶总督任上。雍正帝在世时，看重的是李卫的“勇敢任事”、“秉公持正”。对于李卫的“狂纵不密”、“任性使气”和“矜己傲物”，雍正帝也提醒李卫要注重涵养。但总而言之，雍正帝对李卫的这些缺点采取了包容的态度，李卫的这些毛病并没有妨碍雍正帝对他的宠信。
但到了乾隆朝，这样的李卫就不受乾隆待见了。乾隆舞文弄墨，附庸风雅，根本就不喜欢李卫这样粗通文墨的官员。再者，一朝天子一朝臣，雍正年间的老臣张廷玉、鄂尔泰等后来都在乾隆朝逐渐失宠。李卫做为雍正宠信的能吏，也逃不过这样的命运，李卫虽然仍任职直隶总督，但雍正年间的些赏赐被收回。乾隆三年，李卫上奏乾隆称患“黄疸之疾”，请求解职回籍调养，得到乾隆的批准，直隶总督一职由吏部尚书孙嘉淦署理。同年十月，李卫病重去世，卒谥敏达。虽然在李卫生前，乾隆并不宠信他。但由于李卫勤劳政事，乾隆也没有怎么为难他。
但在李卫死去四十多年后，乾隆在1780年南巡时，见西湖的庙里还供奉着李卫的画像时，大动肝火，称李卫并非纯正忠臣，主政浙江时并无政绩，还依仗雍正帝的恩眷，恣意肆为。若是李卫还在世，还要追究李卫的罪过。此时，乾隆又一杆子将李卫打死。雍正帝能包容李卫的缺点，重用李卫。在这一点上，气量狭小的乾隆被雍正甩了几条街。所幸李卫在乾隆初年病逝，否则，以乾隆喜欢吹捧的性情，实干的李卫也不会有好果子吃。