古有桑维翰“铁砚磨穿”，足见治学之勤，吴昌硕确实有此经历。赵石农曾送给吴昌硕一个自制的虞山砂石砚，年长日久，砚台中间生出了一个小洞。赵石农又拿来一个新砚台，吴昌硕却说：“这砚台伴随我多年了，补补还可以用。”砚台经赵石农修补后，吴昌硕一直用到晚年，现陈列在安吉县的吴昌硕纪念馆。
吴昌硕原名俊，又名俊卿，初字香补或香圆，中年后更字为昌硕，亦署仓硕、仓石，别号缶庐、老缶、老仓、苦铁、石尊者、石敢当、破荷亭长、大聋、五湖印丐等，直到六十九岁才正式改名为“昌硕”。至今在印坛仍首屈一指的西泠印社，成立于1913年，社址在杭州西湖西泠桥附近，到会三百多人，吴昌硕时年七十岁，被推为第一任社长，当时他撰联道：?
印讵无源，读书坐风雨晦明，数布衣曾开浙派；
社何敢长，识字仅鼎彝瓴甓，一耕夫来自田间。
吴昌硕出生于清道光二十四年（1844）八月一日，在浙江省安吉县鄣吴村。祖父吴渊，曾中举，著有《天目山居诗稿》。父亲名辛甲，字中宪，号如川，别号周史，清咸丰元年举人，曾任知县，后退隐家乡，著有《半日村诗稿》。咸丰十年（1860），太平军与清政府的战火蔓延至鄣吴村，仓皇逃亡，颠沛流离中，他们被乱兵冲散，吴昌硕孤身一人，流浪了五年，等终于回到家乡，已然一片废墟，在战乱中他失去了聘妻、祖母、母亲和兄妹，一家九口只剩他与父亲二人，那年他二十一岁。家破人亡的剧痛他到晚年仍无法释怀，每当提到，总不免“老泪挥淋浪”。战争过后，父子二人迁往安吉县城，开垦出半亩荒田，是为“芜园”。
《芜园图自题》云：“芜园何所芜，人与芜园期。即此足容托，荒陋安足辞。”他笔下碧绿的青芜、金黄的秋菊、虬曲的老梅，似是芜园耕读的记忆源泉：“当年旧物仍我家，青青者芜黄鞠华。屈强亦有古梅树，空山白云樘槎枒。”七十二岁寓居沪上所作的《葫芦》，也全然是眷恋故土的心境。在芜园时，吴昌硕结交了朱正初、钱铁梅，他们一起谈诗、论画、饮酒。钱铁梅曾赋诗道：“苍松修竹老梅桩，不合时宜人笑狂。把酒芜园皆自得，岁寒三友乐无疆。”把吴昌硕比作苍松，把朱正初比作修竹，把自己比作老梅桩，是为三人性格、抱负和友情的形象写照。吴昌硕有一枚“岁寒三友居芜园”的印章，又以“芜青亭长”为号，多次署款书画，芜园可以说是吴昌硕的精神故乡。
1872年，吴昌硕暂别家人出游，一叶扁舟，泛苕溪而下，来到了杭州，拜俞曲园门下，学习金石训诂。又至湖州，在陆心源家的“潜园”任西席，陆心源藏有二百部宋版书，而名其斋为“皕宋楼”，又集古砖千块，筑亭名曰“千甓亭”。其时陆心源正编写《千甓亭古砖图录》，吴昌硕帮他整理、搬运、摹拓，借此目睹了陆心源收藏丰富的古砖。
在绘画上，吴昌硕酷爱大写意，推崇历代如陈淳、徐渭、八大山人、石涛、扬州八怪、赵之谦等人，又广交各界，《削觚庐印存》和《石交录》，先后记录了他与43位友人的交往，在为人、为诗、为印、为画等方面，他从这些师友身上受益良多。其中，影响最深的要属任伯年、蒲华、杨岘、沈石友。
初识任伯年时，任伯年看吴昌硕任意画下的几笔，深厚劲拔，不禁大加赞赏，说：“即使现在来看，你的笔墨也已经胜过我了。”吴昌硕比任伯年小四岁，他们意气相投，从此而成莫逆。任伯年对他说：“不妨以篆籀写花，草书为干，就可变化贯通。”吴昌硕听此，几经琢磨尝试，最终“直从书法演画法”，形成了磅礴古厚的阔笔大写意画风。
任伯年擅长肖像画，他先后为吴昌硕画过多幅肖像画，如《芜青亭长像》《饥看天图》《酸寒尉像》《蕉荫纳凉图》《归田图》《棕荫纳凉图》等。《棕荫纳凉图》画于光绪十三年（1887），画中几棵棕树亭亭如盖，树下两帙书、一把琴，吴昌硕席地而坐，背倚书琴，赤膊脱屐，手执团扇，一副洒脱不羁、超然物外之态。《酸寒尉像》作于光绪十四年（1888），当时吴昌硕在苏州县衙做小吏，一天，任伯年来，吴昌硕刚从县衙回家，任伯年看他一身官服打扮，很有趣，要为他画一幅肖像，画好后，吴昌硕一看，两人相视大笑，画中吴昌硕因畏寒而拱手，面容愁苦，吴昌硕题诗自嘲“自知酸寒态”。吴昌硕先后为任伯年刻“山阴道上行者”“任公子”“任和尚”“任花押”等印。1891年，任伯年为吴昌硕之子吴东迈写《苏儿小像》。1892年，吴昌硕为任伯年珍藏之“宝鼎砖砚”刻铭。1895年11月，任伯年病逝于上海，吴昌硕闻之悲痛欲绝，旋赶赴沪上，吴昌硕挽联云：
北范千秋人，汉石隋泥同不朽；
西风两行泪，水痕墨气失知音。
除任伯年之外，蒲华也对吴昌硕影响至深。甲午战争期间，他们曾合作一幅《梅竹图》，吴昌硕写梅，蒲华画竹，吴昌硕题“岁寒交”，蒲华题：“死后精神留墨竹，生前知己许寒梅。”梅和竹都是他们各自的写照。宣统元年（1909），上海书画界成立“书画善会”，吴昌硕和莆华同为发起人，会址设在上海市南部的豫园得月楼，加入“书画善会”的***有一百多人。善会的宗旨是会馆中的画卖出后，一半归作者，一半捐给“善会”，做些慈善义举，如冬施衣米、夏送医药等，“善会”援助过很多遭受水旱灾害的地区，时人传为佳话。
早在潜园时，吴昌硕即倾慕杨岘的书法学识，欲拜杨岘为师，杨岘却婉言谢绝，并说：“师生尊而不亲，弟兄则尤亲矣，一言为定，白首如新。”愿以兄弟相称，切磋艺事。尽管杨岘一再谦辞，吴昌硕却始终将他尊为师长，自称为“寓庸斋老门生”。
沈石友素喜收藏，最好石砚。在吴昌硕遭逢窘困时，沈石友慷慨相助，且于诗文上多有往来，吴昌硕多次请沈石友为他改诗，当求画者过多难以应对时，亦曾代为作诗。吴昌硕曾画笋赠之，“写笋作图寄公周”，因沈石友常寄去常熟虞山的象笋，只因吴昌硕嗜吃笋。
1894年，甲午战争爆发，吴昌硕参加了吴大澄的湘军，参佐戎幕，奔赴国难，却以北洋水师全军覆没而告终。这段军旅生涯成为一曲永远无法抹去的慷慨悲歌。吴大澄与他原是金石之交，在苏州，吴昌硕一直是吴大澄龙门书院和怡园画社的重要成员。
1899年，吴昌硕经丁葆元，受任淮安府安东县（今江苏涟水）县令，然而上任仅一个月，眼见官场腐败、人事交错，便挂冠而去。今天涟水县县衙旧址门前仍有一口“昌硕”井，是当年吴昌硕率众开凿，原来安东县地处淮河流域，土地盐碱度很高，庄稼无法生长，饮水要到城外很远的地方去取，此井的开凿可说缓解了居民的燃眉之急。
吴昌硕辞官后并未归隐，而是来到了十里洋场上海，并在此鬻书画一生。上海自开辟通商口岸后，城市工商业迅速发展，经济繁荣带来文艺的热潮，云集了众多知名书画家。吴昌硕诗、书、画、印具精，作画以篆籀笔法，从三代鼎彝、秦汉玺印、铭文碑拓、古陶瓦甓中来，苍茫古拙、冷峻奇肆、厚重有力、气魄宏伟，一扫清末画坛柔媚轻俏的清艳画风。金石大写意花卉画，自赵之谦开山后，以吴昌硕为巅峰。他画梅，是“苦铁道人梅知己”，他说：“画红梅要得古逸苍冷之趣，否则与夭桃相去几何？”画石是精神写照，竹、松、兰、荷、菊与蔬果，无不是人格的寄托。吴昌硕《为诺上人画荷赋长句》有云：“墨池点破秋冥冥，苦铁画气不画形。人言画法苦瓜似，挂壁恍背莓苔屏。”画气不画形，画的是雄浑的气势。他自言：“人说我善作画，其实我的书法比画好，金石更胜于书法。”他的将诗、书、画、印熔于一炉，自成一家，出神入化，可以说“书家无其画，画家无其书，诗人无其印，印人无其诗”，上海虽人才辈出，却无一能超越吴昌硕，因而成为上海画派的领袖。
吴昌硕七十岁左右时，声名如日中天，影响远至日本，后继者有王一亭、赵云壑、陈师曾、诸闻韵、王个簃等，还影响了现代名家齐白石、潘天寿和朱屺瞻等，承前启后，是传统文人画跨入现代之际最为繁荣的画派。在他之后，再难找到如此声势浩大、技艺超群的画派。齐白石诗曰：“青藤雪个远凡胎，老缶衰年别有才。我欲九原为走狗，三家门下转轮来。”将他与徐渭、八大山人并称，可见对他的推崇。吴昌硕题兰有句云：“风叶雨花随意写，申江潮满月明时。”他自己亦如春申江上的一轮皎月，照耀着近代画坛。